Linfocito NK: Linfocito NK

Introducción

Los linfocitos NK (Natural Killer), son un componente central de la respuesta inmune innata y constituyen la primera barrera de defensa ante una gran variedad de tumores y agentes patógenos microbianos.

En años recientes, ha quedado claro que su rol no solo consiste en patrullar su área tisular local como primera barrera defensiva, sino que también realizan funciones reguladoras en las respuestas inmunes tanto innata como adaptativa.

Sus características funcionales, incluyen la producción y secreción de IFNy y TNFa, así como G-CSF. Podrían también, producir cierta variedad de quimocinas, entre ellas IL-8, y en condiciones muy especilizadas y limitadas IL-1, IL-10 e IL-6.

En el ser humano, los linfocitos NK representan del 5 al 15 porciento de la concentración total de linfocitos sanguíneos. La mayoría de los linfocitos NK, se presentan con relativa abundacia en la Médula ósea, hígado, útero, bazo, y pulmones, así como una menor cantidad presente en tejido linfoide secundario y el timo.

La descripción clásica de los linfocitos NK se basa en la expresión de CD16 (Potenciador de fagocitocis y citotoxicidad mediante la unión de IgG), y CD56 (citotoxicidad, adhesión celular y hematopoyésis), existiendo tres fenotipos celulares los cuales son los que se muestran en la siguiente tabla.

Historia

En los experimentos tempranos sobre citotoxicidad celular contra celulas tumorales, los investigadores observaron de manera consistente lo que se consideró como una "reactividad natural", es decir, una población determinada de células podía lisar a las células tumorales sin haber sido sensibilizadas a ellas previamente.

Al principio, estas observaciones no se tomaron en serio, pues diferían con los modelos estableidos en aquella época. Sin embargo, en 1973, el termino "Natural Killing" se estableció entre varias especies celulares, y se postuló la existencia de un linaje celular que poseía esta habilidad.

Rofl Kliesing y Hugh Pross, alumnos del Instituto Karolinska en Estocolmo, estudiantes de doctorado y postdoctorado respectivamente, descubrieron a principios de los 70's un tipo único de linfocito que poseía citotoxicidad "natural" o espontánea.

Utilizando centrifugación de densidad discontinua, y después anticuerpos monoclonales, la habilidad Natural Killing se atribuyó a un grupo grande de linfocitos granurales que hoy conocemos como NK cells o linfocitos NK, los cuales pudieron ser vistos al microscopio por primera vez en 1980.

Descripción

Los linfocitos NK son células citotóxicas criticas en la actuación del sistema inmune innato. Su rol, es análogo al de los linfocitos T citotóxicos en la respuesta inmune adaptativa.

(imagen inferior)

Los linfocitos NK proveen una respuesta rápida ante células infectadas por virus, actuando alrededor de 3 días después de la infección.

Comúnmente, las celulas del sistema inmune detectan el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se presenta en la superficie de la membrana de las células infectadas. SIn embargo, los linfocitos NK son únicos, ya que pueden reconocer células estresadas o infectados incluso en la ausencia de anticuerpos y MHC, permitiendo una respuesta mucho más rápida.

Receptores de células NK

Los receptores de los linfocitos NK se pueden clasificar en base a su función. Aunque posean similitudes, los linfocitos NK no son un subtipo de los linfocitos T, por lo que poseen diferentes receptores.

Mientras que otras células citotóxicas llevan a cabo su función a través de ligandos que directamente indican que una célula está infectada o a través de la expresión de MHC, los linfocitos NK llevan a cabo su función basándose en la estimulación de sus receptores, inhibidores y activadores.

Por ejemplo, si el receptor inhibidor recibe una señal más prominente, la actividad del linfocito NK será inhibida, y si sus receptores activadores reciben una mayor estimulación, entonces su actividad se llevará a cabo.

A continuación se muestran varios ejemplos de receptores inhibidores y activadores.

Origen

Los linfocitos NK constituyen el tercer tipo de células en que el progenitor linfoide común se diferencía (siendo los tros 2 linfocito T y B).

Se conoce que maduran y se diferencían en la médula ósea, nódulos linfáticos, bazo, amígdalas, y en el timo, en donde después entran a la circulación.

Se ha descubierto reciéntemente, que células precursoras hematopoyéticas que expresan CD34 se diferencían en células NK pasan a expresar CD56 dentro de los nódulos linfáticos. Un proceso similar ocurre en el hígado.

Sin embargo, la médula ósea sigue siendo el sitio predilecto para el desarrollo, maduración y diferenciación de los linfocitos NK, debido en parte también, a las constantes señales que su precursor recibe por parte de las células estromales y hematopoyéticas, presentes en mayor medida en la médula ósea.

La diferencia entre los linfocitos NK y TNK consiste en que, los linfocitos TNK poseen receptores de antigenos de células T (TCR) y CD3 (Transducción de señales, interacción antigénica) mientras que los linfocitos NK no.

Desarrollos De células T y Células NK

a) En la médula ósea, las células NK en desarrollo interactúan con el MHC clase I en células estromales y hematopoyéticas a través de receptores inhibidores, y el número de interacciones determina el grado de respuesta

b) El desarrollo de células NK que interactúan con ligandos propios o virales a través de receptores activadores se volverán anérgicas o hiporreactivas

c) En el timo, las células T en desarrollo interactúan con el péptido propio / MHC en células epiteliales y hematopoyéticas a través de receptores de células T, y la afinidad o avidez de estas interacciones determina la supervivencia y la exportación a la periferia

Funciones

-Apoptosis celular mediada por granulos

Los linfocitos NK son citotóxicos; pequeños granulos en su citoplasma contienen proteínas como perforinas y proteasas. Tras su secreción en proximidad a una célula diana, las perforinas crean poros en la membrana de esta, creando canales acousos por los cuales el agua y otras granzimas podrán entrar, causando ya sea apoptosis o lisis celular osmótica.

-Citotoxicidad celular dependiente de anticuerposLas celulas infectadas son opsonizadas por anticuerpos. Los anticuerpos unidos a células infectadas, son reconocidos por el CD16 en la membrana de los linfocitos NK, resultando en su activación, secreción de granulos citolíticos y posterior apoptosis celular.

-Activación inducida por citocinas

Las citocinas juegan un papel importante en la activación del linfocito NK, ya que son moleculas que ayudan a señalar la presencia de antigenos en un área afectada.

Las interleucinas presentes en la activación del linfocito NK incluyen IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 y CCL5.

Los linfocitos NK se activan en respuesta a interferones o a citocinas derivadas del macrófago.

-Vigilancia tumoral

Los linfocitos NK carecen de receptores antígeno-específicos, por lo que reaccionan ante el agente extraño inmediatamente.

Las células NK parecieran tener un rol importante en la inmunovigilancia tumoral induciendo directamente la muerte de células tumorales, incluso en la ausencia de moléculas de adhesión y péptidos antigénicos.

Esta acción de los linfocitos NK es crítica porque los linfocitos T, en ausencia de antigenos de superficie, no son capaces de reconocer agentes patógenos.

Asímismo, si una célula tumoral no produce un proceso inflamatorio, será tratada como células propia y no habrá actividad alguna de células T.

Para que las células T puedan activarse, es necesaria la secreción de IFN, TNF e IL-10 por parte de los linfocitos NK, que mediante las citocinas mencionadas, activará a los macrófagos, células dendríticas y neutrófilos, lo cual habilitará respuestos antígeno-específicas por parte de los linfocitos T y B.

-Linfocitos NK en el embarazo

Como la mayoría de los embarazos involucra a dos padres cuyo tejido no es el mismo, un embarazo exitoso requiere una inmunosupresión materna.

Los linfocitos NK uterinos (cuyo origen a día de hoy se sigue discutiendo), que se hacen presentes en el embarazo temprano, tienen la peculiaridad de poseer muchos ligandos inhibidores, y otra de sus características es que su capacidad citolítica a comparación de su contraparte perférica, se encuentra deshabilitada.

Natural Killer cell overview (Inglés)